近日,由麦科医药(2335.HK)自主研发的注射用神经保护候选药物MT200605治疗急性缺血性脑卒中(AIS)的II期临床试验完成并取得积极成果。本次试验在主要疗效终点、量效关系、次要终点及安全性方面均呈现明确获益信号,为后续关键性临床研究奠定了坚实基础。
国内患者总量超2600万,长期缺乏高等级循证药物
缺血性脑卒中(脑梗)是国人首位致死致残病因,国内患者总量超2600万,年新发病例约400万,全球平均每4秒就新增一例。当前主流治疗手段为静脉溶栓与机械取栓,但受限于严格的时间窗(溶栓4.5小时、取栓最长24小时)及患者识别、转运等现实约束,仅9.4%的患者接受了溶栓治疗,换言之,超过90%的患者只能退而接受保守支持治疗,这一现状凸显了巨大的未满足临床需求:我们亟待一种能够超越时间限制,主动干预并阻断脑组织继发性损伤的新型药物。
从药物端看,目前国内临床常用的神经保护剂,仅获《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》Ⅱ级推荐、B级证据,尚无一级推荐A级证据产品,且现有药物多聚焦单一环节“止损”,缺少同步促进神经修复的作用通路。
放眼全球,这一领域的临床转化更是充满挑战。2006年发表于《Annals of Neurology》的系统研究纳入1,026种急性卒中实验性治疗,仅114种进入临床,912种停留在动物阶段(O'Collins et al., 2006)。2020年的系统比较显示,报告阳性主要结局的比例从动物研究的约69%降至早期临床的32%,到III期仅为6%(Sena et al., 2020)。截至目前,欧美尚无获批用于急性缺血性脑卒中的神经保护药物,亚洲已上市品种亦缺乏国际公认的高等级循证支持。巨大临床需求与有效药物匮乏之间的缺口,构成了神经保护领域亟待填补的市场空白。
卒中后的隐匿性威胁:AKI的高发生率与严重后果
急性缺血性脑卒中不仅损伤大脑,还通过复杂的“脑-肾轴”机制对肾脏构成严重威胁。流行病学数据显示,约10%至20%的AIS患者会发生急性肾损伤(AKI),且发病率因诊断标准、人群及临床环境而有所差异。一项纳入超过450万例AIS患者的Meta分析显示,卒中后AKI总合并发生率为11.6%,其中AIS后AKI合并发生率为19.0%(Zorrilla-Vaca et al., Cerebrovasc Dis, 2018)。
卒中导致AKI的机制涉及多个层面:
中枢自主神经网络激活——卒中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经系统,释放大量儿茶酚胺和皮质醇,同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统也被激活,交感神经过度兴奋导致入球小动脉强烈收缩,使肾血流显著减少,进而导致肾小球滤过率下降。全身炎症反应——受损脑细胞释放炎症介质,卒中所致肠道菌群失调进一步加重全身炎症,攻击肾小管上皮细胞。
血脑屏障破坏——屏障破坏后脑内炎症因子和损伤相关分子进入循环,激活外周免疫应答,形成炎症“瀑布效应”累及肾脏。
细胞外囊泡介导损伤——卒中后释放的细胞外囊泡及其携带的miRNA经循环到达肾脏,调节肾脏基因表达,导致肾功能障碍;
血流动力学紊乱——卒中后血压波动、脱水、造影剂暴露等因素导致肾灌注不稳定,加重肾缺血。
这一严重并发症的临床后果极为严峻。约0.15%的AIS患者需要接受血液透析。在无需血液透析的卒中AKI患者中,约28%在随访期间进展为慢性肾脏病(CKD),中位进展时间为40.7个月(Khouri et al., BMJ Open, 2022)。AKI患者的住院死亡风险约为无AKI患者的2至3倍(Zorrilla-Vaca et al., 2018),10年死亡率亦显著升高(Tsagalis et al., CJASN, 2009)。同时伴随中重度残疾率更高、住院时间更长、费用更高,以及长期死亡和再发心血管事件风险增加。这一并发症长期缺乏特异性预防药物,构成了卒中治疗中又一亟待填补的临床空白。
MT200605 II期临床疗效差距显著,量效关系明确
MT200605的II期试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计,共入组360例受试者,核心疗效终点为发病90天mRS评分达到0-1分(无明显功能障碍、可生活自理)的患者比例。
主要终点:展现出同类药物中极为少见的组间治疗优势。结果显示,MT200605高剂量组达到mRS 0-1分的比例较安慰剂组,代表功能恢复的优势比(OR)提升100%以上。在临床获益上,大约每治疗6位患者,就能多帮助1位患者从“需要人照顾”转变为“能够基本自己生活”。在神经保护领域数十年的研发历史中,能在一项随机对照试验中与安慰剂拉开如此显著的功能结局差距的品种极为罕见,MT200605在II期阶段即展现出这一信号,尤为值得关注。
明确的量效关系,验证机制逻辑。低、中、高三个剂量组呈现出阶梯式的疗效提升,且未因剂量增加而增加额外的安全风险。
次要终点:早期神经功能恢复更快。高剂量组NIHSS评分改善在用药第7天即已与安慰剂组拉开差距,且趋势与mRS评分改善一致,至第14天改善更为明显,提示MT200605高剂量组患者早期神经功能恢复速度更快。
MT200605的差异化机制:神经保护+肾保护的双重协同
MT200605是目前全球唯一能高效穿透血脑屏障、靶向BDNF/TrkB信号枢纽的小分子激动剂。该信号枢纽隶属于1986年诺贝尔生理学或医学奖所开创的神经营养因子研究体系,基于此设计,MT200605可同步实现脑-肾双重保护。
在脑神经保护方面,以单分子实现上游—中游—下游三重机制协同:上游改善微循环,中游清除氧自由基、抑制神经元凋亡,下游激活TrkB通路启动内源性神经修复程序。
在肾保护层面,TrkB受体在肾脏足细胞、肾小管上皮细胞和肾小球旁器中均有表达。MT200605通过激活TrkB,稳定足细胞骨架、减轻肾小管凋亡、激活NRF2抗氧化通路,从而预防或减轻卒中引起的AKI。神经保护与肾保护两条通路共享PI3K/Akt核心信号级联,使同一药物能同时作用于脑和肾两个卒中受累器官,实现“一药双靶”的协同保护。
这一“脑-肾双重保护”的设计逻辑,在II期临床中得到了验证:不仅是显著降低致残率,同时MT200605展现出剂量依赖性降低AIS患者AKI发生率的潜质,高剂量组AKI发生率较安慰剂组降低了80%以上。这一结果填补了现有AIS人群中预防AKI发生的治疗空白。
国际与国家级双重认可,加速推进关键性临床
MT200605的差异化设计已获得国内外权威认可。该药物已入选“创新药物研发国家科技重大专项”;其非临床及I期研究成果入选第18届世界卒中大会口头报告;亨廷顿舞蹈病适应症于2026年3月获得美国FDA孤儿药资格认定。
基于II期数据的积极信号,麦科医药表示将加速推进关键性临床研究,推动这款承载国家创新战略、获国际学术认可的原研新药早日落地。MT200605凭借从“急性止损”到“功能修复”的全链条覆盖,以及独有的“脑-肾双重保护”优势,有望为全球脑卒中患者带来兼具疗效突破与肾脏保护的中国方案。